Verschiedene Mechanismen können zur Entstehung einer CTEPH führen, das Krankheitsbild ist jedoch gleich.

Die genaue Ursache der CTEPH ist bis heute unklar. Zu Beginn steht meist eine tiefe Beinvenenthrombose, welche durch ein Ungleichgewicht der Bildung und Auflösung von Blutgerinnseln (Thromben) entstehen kann. Risikofaktoren für das Entstehen einer Thrombose sind neben dem ansteigenden Alter und familiärer Vorbelastung auch Nikotinkonsum, Übergewicht, Krampfadern und eine angeborene gesteigerte Gerinnbarkeit des Bluts. Auch längeres Sitzen mit angewinkelten Knien (z. B. bei langen Flurgreisen), was zu einem Abknicken der Venen führt, begünstigt die Entstehung. Wird ein Thrombus oder ein Teil davon mit dem Blutstrom in ein anderes Organ getragen und verstopft er dort ein Gefäß, spricht man von einer Embolie.

Bei der Lungenarterienembolie kommt es zu einer Embolusverschleppung über das Herz in die Lunge, wo die Emboli in den sich aufteilenden und im Durchmesser kleiner werdenden Lungenarterien stecken bleiben. Bis zu 30 Prozent der Betroffenen mit Oberschenkel- und Beckenvenenthrombosen entwickeln diese Komplikation, die bei manchen harmlos und sogar ohne Beschwerden, bei anderen hingegen tödlich verläuft, je nach Größe und Lokalisation des Embolus.

In bis zu 5% der Patienten werden diese Gerinnsel nicht oder nicht ganz aufgelöst, hierdurch kann es zu einer Druckerhöhung innerhalb der Lungengefäße kommen und die Erkrankung geht in das chronische Stadium der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie über.